氢溴酸氘瑞米德韦片(一种口服小分子新冠病毒感染治疗药物)

来源：互联网

氢溴酸瑞米德韦片（英文名：Deuremidevir Hydrobromide Tablets，研发代号：VV116），商品名民得维，是一款口服小分子新冠病毒感染治疗药物，可抑制严重急性呼吸综合征正冠状病毒亚科2（SARS-CoV-2）的复制，用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。该药由中国科学院上海药物研究所、武汉病毒研究所、新疆理化技术研究所等机构与君实生物共同研发。

氢溴酸氘瑞米德韦以核苷三磷酸活性形式作用于SARS-CoV-2的核糖核酸依赖性RNA聚合酶（RdRp），通过结合到RdRp催化亚基活性中心阻断病毒RNA链的复制，发挥抗病毒作用。该药为片剂，每片0.1g。口服，可空腹或餐后服用，应在出现症状后3天内尽快服用。推荐每12小时1次，连续服药5天。第1天（前2次）每次6片，第2-5天（第3-10次）每次3片。该药的不良反应包括肝功能异常、高脂血症、高尿酸血症、低蛋白血症、血压升高等。对该药中的活性成分或任何辅料曾发生过严重过敏的患者禁用。妊娠期间禁用该药。

氢溴酸氘瑞米德韦片为处方药，属于医保乙类药品。2021年11月2日，该药获得中国国家药品监督管理局（NMPA）药物临床试验批准；同年12月，在乌兹别克斯坦获得批准用于治疗中/重度COVID-19患者，成为全球首个获批用于重度新冠病毒感染患者治疗的口服抗病毒药物。临床试验数据表明，相比于安慰剂，氢溴酸氘瑞米德韦片可将轻中度COVID-19患者持续临床症状消失时间缩短2天，且病毒学指标优于安慰剂。相关临床试验数据于2022年12月在学术期刊《新英格兰医学期刊》发表，试验达到预设终点。2023年1月29日，该药获NMPA附条件批准上市；次日，被临时性纳入医保支付范围。2月17日，该药在上海浦东医院开出首张处方，经医保报销后，一盒价格不到100元。3月1日，国家卫生健康委员会将该药纳入《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，用于治疗轻、中型COVID-19的成年患者。2024年1月起，该药正式纳入国家医保目录。2025年1月，该药适应证正式获得NMPA同意，由附条件批准转为常规批准。

2026年1月，印度西孟加拉邦及周边暴发尼帕病毒疫情，因该病毒宿主广、致死率高，且米姓获批药物与新型冠状病毒疫苗，世界卫生组织（WHO）将其列为最高优先级区域性威胁。中国科学院武汉病毒研究所等团队联合研究并在国际期刊发表成果，首次证实氢溴酸氘瑞米德韦片对尼帕病毒的治疗潜力，可作为高危人群预防性用药，也为应对尼帕病毒疫情提供现成药物选择。

医学用途

适应证

该药用于治疗轻中度新型冠状病毒感染（COVID-19）的成年患者。

用法与用量

口服。可空腹或餐后服用。

应在出现症状后3天或以内尽快服用该药。

推荐每12小时1次，连续服药5天。第1天（前2次）：每次0.6g（6片）；第2-5天（第3-10次）：每次0.3g（3片）。

制剂与规格

片剂，每片0.1g。

药理作用

氢溴酸氘瑞米德韦以核苷三磷酸活性形式作用于严重急性呼吸综合征正冠状病毒亚科2（SARS-CoV-2）的核糖核酸依赖性RNA聚合酶（RdRp），通过结合到RdRp催化亚基活性中心阻断病毒RNA链的复制，发挥抗病毒作用。

氢溴酸氘瑞米德韦及其核苷结构116-N1在VeroE6细胞中，对SARS-CoV-2原始病毒株（2019-nCoV-WIV04）的50%有效浓度（EC₅₀）分别为73.92nM和90.28nM。氢溴酸氘瑞米德韦对病毒Beta变异株（B.1.351）及Delta变异株（B.1.617.2）的EC₅₀分别为0.24μM和0.26μM。氢溴酸氘瑞米德韦及116-N1对病毒株奥密克戎变异株（B.1.1.529）的EC₅₀分别为0.0406μM和0.186μM，90%有效浓度（EC₉₀）分别为0.302μM和0.639μM，对Omicron变异株（BA.5.2）的EC₅₀分别为0.189μM和0.310μM。

药代动力学

已在中国健康受试者中开展了氢溴酸氘瑞米德韦片（VV116片）的药代动力学研究。

吸收

健康受试者空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片25-1200mg后，原形VV116浓度均低于定量下限；主要代谢产物116-N1在血浆中迅速出现，中位达峰时间（Tmax）为1.0-2.5h。

在25-800mg剂量范围内，116-N1的Cmax、AUC₀-t、AUC₀-∞分别为150-3004ng/mL、705-27660hng/mL、855-27912hng/mL，Cmax、AUC₀-t、AUC₀-∞增加比例略低于剂量增加比例；800mg-1200mg剂量范围内，116-N1的Cmax、AUC₀-t、AUC₀-∞分别为2788和3004ng/mL、25355和27660hng/mL、25710和27912hng/mL，暴露无显著变化，1200mg组的Cmax、AUC₀-t、AUC₀-t、AUC₀-∞分别约为800mg组的1.08、1.08、1.09、1.09倍。

健康受试者空腹多次（BID，持续5.5天）口服氢溴酸氘瑞米德韦片200-600mg后，仅在600mg组1例受试者第6天给药后45min检测到原形VV116；主要代谢产物116-N1在血浆中迅速出现，第1天和第6天的中位Tmax为1.00-1.50h。200-600mg剂量范围内，第6天给药后116-N1的Cmax、AUC₀-t、AUC₀-inf、AUC_TAU分别为1110-2776ng/mL、9209-24243hng/mL、9508-24577hng/mL、6875-17548h*ng/mL，Cmax、AUC₀-t、AUC₀-inf、AUC_TAU增加比例略低于剂量增加比例。

第6天Cmax、AUC₀-12的平均蓄积比分别为1.16-1.32、1.39-1.51。

与空腹状态相比，氢溴酸氘瑞米德韦片400mg与标准餐同服后，116-N1的Tmax稍延长（1.50hvs3.00h），T₁/₂无显著差异（5.62hvs5.27h），Cmax和AUC略升高（6.62%、19.53%、18.21%），但在生物等效范围内。

与空腹状态相比，氢溴酸氘瑞米德韦片400mg与高脂餐同服后，116-N1的Tmax稍延长（1.50hvs2.50h），T₁/₂无显著差异（5.62hvs5.42h），Cmax略升高（7.92%），但在生物等效范围内，AUC₀-t、AUC₀-∞的90%CI上限超出125.00%，分别升高约26.32%、24.67%。

分布

健康受试者空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片25-1200mg后，代谢产物116-N1表观分布容积VZ/F为201-429L。

健康受试者空腹多次（BID，持续5.5天）口服氢溴酸氘瑞米德韦片200-600mg后，代谢产物116-N1表观分布容积VZ/F为237-292L。

空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片400mg后，全血中116-N1的Cmax、AUC₀-∞分别约为血浆中的1.27倍、1.24倍。给药后30min-48h，116-N1的全血/血浆分布比（CB/CP）为1.18-1.34。116-N1的人血浆蛋白结合率为24.9%。

代谢

空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片400mg后迅速水解代谢，主要代谢产物为116-N1。116-N1进一步通过氧化、氧化脱氨等途径代谢为17种不同的代谢产物。

基于体外数据，116-N1对CYP酶无抑制/诱导作用，抑制P-gp、BCRP、OAT3、OCT2、MATE1、MATE2-K、OAT1、OATP1B1和OATP1B3的可能性较低。116-N1不是转运体OAT1、OAT3、OCT2、OATP1B1、OATP1B3、MATE1和MATE2-K的底物，是P-gp和BCRP的底物。

消除

氢溴酸氘瑞米德韦片主要以代谢产物116-N1的形式经肾脏排泄。空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片400mg后，尿液中的原形VV116浓度低于定量下限，0-72h尿液中116-N1累积排泄率为53.6%；0-4天粪便中原形VV116不足给药剂量的0.1%，116-N1的累积排泄率为5.20%。

健康受试者空腹单次口服氢溴酸氘瑞米德韦片25-1200mg后，主要代谢产物116-N1的半衰期T₁/₂为4.78-6.92h。健康受试者空腹多次（BID，持续5.5天）口服氢溴酸氘瑞米德韦片200-600mg后，半衰期T₁/₂从第1天的4.62-5.35h延长至第6天的7.40-8.07h。

风险与禁忌

不良反应

按照系统器官分类（SOC）和首选术语（PT）列出了该药发生率>0.5%的不良反应（见表1）。

表1.该药发生率>0.5%不良反应汇总：

参考资料：

特殊人群用药

尚未在肾功能不全患者中开展临床研究。

尚未在肝功能不全患者中开展临床研究。

禁忌证

曾对该药中的活性成份或任何辅料发生过严重过敏的患者禁用。

妊娠期间禁用该药。

注意事项

该药尚未开展肝功能损伤患者中的临床研究。

该药尚未开展肾功能损伤患者中的临床研究。

研发历史

疫情出现后，中国科学院上海药物研究所第一时间成立了抗疫攻关团队，联合中科院武汉病毒研究所（以下简称武汉病毒所）等单位，开展抗新冠病毒感染药物应急研发工作。2020年1月，新冠病毒全基因组序列公布。他们立即将目光聚焦在两种酶——RdRp和3CLCaspase-3上。上海药物所和中科院多家研究所合作，仅用几个月时间，就发现了靶向RdRp的口服核苷类候选化合物VV116，即氢溴酸氘瑞米德韦。

2021年1月、2月，研发团队和苏州旺山旺水生物医药有限公司合作向国内和乌兹别克斯坦的药品监管部门分别递交了VV116的临床试验申请资料。11月，VV116的临床试验申请获国家药品监督管理局批准。2022年1月，VV116的国内I期临床研究完成，II/III期临床研究启动。4月，VV116与帕罗韦德（奈玛特韦/利托那韦）的对比性（“头对头”）III期临床研究开启。10月，VV116多中心、双盲、随机、安慰剂对照的III期临床研究开启。

2022年5月底，VV116与PAXLOVID的对比性（“头对头”）III期临床研究结果显示，在至持续临床恢复时间、至持续症状消失的时间、首次新冠病毒核酸转阴时间及病毒核酸Ct值的变化等方面，VV116均非劣于后者，且不良事件的发生率低于后者。

临床数据

关于氢溴酸氘瑞米德韦片的一项已完成的Ⅲ期临床试验（JT001-015）数据及另一项已完成的Ⅲ期临床试验（JT001-015）期中分析数据显示，氢溴酸氘瑞米德韦片（每12h给药1次，连续5d，第1d每次0.6g，第2—5d每次0.3g）相比于安慰剂，可将轻中度COVID-19患者持续临床症状消失时间缩短2d（氢溴酸氘瑞米德韦片组与安慰剂组分别为10.9和12.9d），且有显著的统计学差异；伴有进展为重症或死亡的高风险因素的轻中度COVID-19患者，至持续临床恢复时间和持续症状消失的时间均非劣于奈玛特韦片/奈玛特韦/利托那韦组合包装（Paxlovid）。病毒学指标方面，氢溴酸氘瑞米德韦片组新冠病毒的载量、Ct值较基线的变化均优于安慰剂组，至首次病毒转阴时间、转阴比例、Ct值较基线变化与Paxlovid相当。整体不良事件及不良反应发生率与安慰剂组相当，整体不良事件发生率低于Paxlovid。

三项Ⅰ期临床试验

为加快研发速度，基于氢溴酸氘瑞米德韦片良好的临床前安全性，君实生物研究团队开展了其单次给药剂量递增（SAD）研究、多次给药剂量递增（MAD）研究，以及食物对药代动力学的影响（FE）研究共3项Ⅰ期临床试验。2021年11月启动氢溴酸氘瑞米德韦片在中国的首次人体试验（firstinhuman，FIH），即SAD研究。同时，君实生物根据临床前研究数据以及SAD研究中已完成的剂量组盲态安全性和药代动力学数据，开始准备MAD研究方案，当SAD研究剂量爬坡到MAD研究中预定剂量并获得其盲态安全性及药代动力学数据后，启动MAD研究。与此同时，FE研究也同步开展。上述3项Ⅰ期临床研究表现出良好的安全性和药代动力学特性，相关数据于2022年3月在学术期刊《中国药理学报》发表。

3项研究共入组86例健康受试者，SAD研究显示氢溴酸氘瑞米德韦片半衰期为4.80~6.95h；SAD研究中氢溴酸氘瑞米德韦片在25~800mg剂量范围内单次给药以及MAD研究中在200~600mg范围内多次给药，均显示药物暴露量随剂量成比例增加；FE研究显示标准餐对峰浓度（Cmax）和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）无影响。三项Ⅰ期试验均显示良好的安全性：无严重不良事件发生，且未见依据常见不良事件术语评定标准（CTCAE）评为3级及以上的不良事件发生。三项Ⅰ期试验数据支持后续试验的推荐剂量为200mg或以上，但不超过600mg，每天口服2次，且不超过5.5d。

JT001-010研究

2022年3月底，上海市COVID-19疫情防控形势严峻复杂，君实生物研究团队立即开展氢溴酸氘瑞米德韦片对比奈玛特韦/利托那韦的非劣效的临床试验（代号JT001-010），该试验为首个与WHO推荐的一线治疗药物Paxlovid进行对比的前瞻性随机对照临床试验。基于当时伴有进展为重症的高风险因素的轻中度COVID-19患者群体特征，研究设计进一步优化，是否接种过新型冠状病毒疫苗均可入组，主要终点被设定为更适用于奥密克戎变异株疾病特征的“至持续临床恢复的时间”。

试验数据于2022年12月在学术期刊《新英格兰医学期刊》（NEJM）发表，试验达到预设终点，氢溴酸氘瑞米德韦片组（每12h给药1次，连续5d，第1d每次0.6g，第2—5d每次0.3g）与奈玛特韦/利托那韦组的至持续临床恢复时间中位数分别为4和5d，风险比（HR）为1.17（95%CI为1.02~1.36），大于预设的非劣效界值0.8，由于HR的95%CI双侧边界均大于1，试验达到了统计学优效；至持续临床症状消失时间中位数均为7d（HR为1.06，95%CI为0.91~1.22）；所有受试者均未进展为（危）重症COVID-19或死亡；至首次新冠病毒转阴的时间中位数均为7d（HR为0.99，95%CI为0.85~1.14）；氢溴酸氘瑞米德韦片组不良事件发生率低于奈玛特韦/利托那韦组（67.4%vs77.3%），整体安全性良好。同期，另一项在伴或不伴有进展为重症高风险因素的轻中度COVID-19患者中开展的Ⅲ期临床研究（JT001-015）获得国际顶尖感染病学期刊《柳叶刀-感染病学》（TheLancetInfectiousDiseases，IF：36.4）发表。

该试验为单盲设计，研究过程中研究医生和研究团队都是盲态，受试者是非盲态，由于Paxlovid彼时已在中国、美国、欧盟国家等全球多获批上市且被WHO推荐为治疗轻中度COVID-19的一线药物，接受氢溴酸氘瑞米德韦片治疗的非盲受试者有可能更容易主观认为该药效果欠佳或有更多的不良反应，从而对氢溴酸氘瑞米德韦片的疗效或安全性结果产生不利的影响，在这种潜在可能的影响下，试验终点达成更加说明氢溴酸氘瑞米德韦片具有良好的临床有效性和安全性。

JT001-015研究

不同于JT001-010试验，为满足普通COVID-19患者感染新冠病毒后减轻症状和缩短病程的需求，君实生物启动了JT001-015研究，该试验覆盖更广的患者人群即轻中度COVID-19患者，无论其是否伴有进展为重症或死亡的高风险因素，均有机会入组。试验主要终点“至持续临床症状消失的时间”的设计分别参考了2022年2月NMPA发布的《新型冠状病毒肺炎抗病毒新药临床试验技术指导原则（试行）》中建议的“在轻型和/或普通型新型冠状病毒感染治疗研究中，主要疗效终点也可选择在适当的时间内评估至持续临床恢复的时间”，以及2020年9月美国美国食品药品监督管理局发布的《COVID-19预防或治疗药物临床试验中门诊成人及青少年受试者COVID-19相关症状评估的指南》。

为了保证作为主要终点的受试者自评分数数据的真实性和数据质量，研究采用了电子患者报告结局（Epro）设计。君实生物在研究方案的整体设计和重点细节方面与药品审评中心（CDE）的临床和统计专家进行了充分的沟通交流并达成了一致。试验进行过程中经历了2022年12月7日国家防疫政策的重大调整，大多数COVID-19患者不再入住既往的定点救治医院，而是广泛地分布在多数医院的不同科室，这对入组又造成了重大影响。研究团队根据新的COVID-19诊疗路径迅速调整入组策略，不到3个月完成了全部1369例受试者入组。该试验入组迅速归因于君实生物对研究中心的前瞻性布局，为未来的可能入组的中心做好前期准备，同时根据不同中心的情况，指导详细的操作流程，在疫情复杂变化及防疫政策调整的情况下确保了研究质量。

期中分析数据显示，氢溴酸氘瑞米德韦片5d治疗组和安慰剂组根据Kaplan-Meier法估算的至持续临床症状消失（即连续2d11项症状评分为0分的第1d）的中位时间分别为10.9和12.9d，基于分层的Peto-Peto-Prentice检验结果，氢溴酸氘瑞米德韦片组对比安慰剂组生存函数有显著差异（双侧P值为0.0023）。在改良意向性分析集（Mitt）中，所有与症状相关的次要终点，包括至持续临床症状消失（连续3d11项症状评分为0的第1d）的时间和至持续临床症状缓解（连续2d及连续3d11项症状评分不高于1的第1d）的时间，分析结果均显示氢溴酸氘瑞米德韦片较安慰剂组有所缩短，基于分层的Peto-Peto-Prentice检验结果均有显著性差异。

氢溴酸氘瑞米德韦片组的病毒载量及Ct值等病毒学指标较基线的变化均优于安慰剂组，与主要疗效终点趋势一致。安全性方面，氢溴酸氘瑞米德韦片组不良事件和不良反应发生率比安慰剂组更低，未见严重或导致死亡的不良反应。据直言，研究团队仅用3d就完成了新药上市申请材料的撰写和递交。氢溴酸氘瑞米德韦片作为应急药物，审评过程获得了NMPA全力支持，从上市受理到获批仅用了11d。

使用情况

2021年12月，该药在乌兹别克斯坦获得批准用于治疗中/重度COVID-19患者，成为全球首个获批可用于重度新冠病毒感染患者治疗的口服抗病毒药物。

2023年1月29日，该药在中国获得批准用于治疗轻中度COVID-19的成年患者，次日，该药临时性纳入医保支付范围。2月3日，该药首发价格在四川省医保局网站上公示，首发价格为795元每盒，一盒36片。2月17日，该药在上海浦东医院开出首张处方，标志着这一国产新冠口服药正式在中国投入临床使用。经医保报销后，患者使用一盒价格不到100元。3月1日，国家卫生健康委员会将该药纳入《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》，用于治疗轻、中型COVID-19的成年患者。

2024年1月起，该药纳入正式国家医保目录。2025年1月，该药适应证正式获得NMPA同意，由附条件批准转为常规批准。

化学信息

该药活性成分为氢溴酸氘瑞米德韦。

辅料：甲基丙烯酸胺烷共聚物及其溶液，乳糖（一水合物），微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

化学名称：（2R,3R,4R,5R）-2-（4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪7-基-5-氘）-2-氰基5-[（异丁酰氧）甲基]四氢呋喃3,4-二基双（2-甲基丙酸酯）氢溴酸盐

化学结构式：

分子式：C₂₄H₃₀DN₅O₇・HBr

分子量：583.46