急性淋巴细胞白血病(一种血液系统疾病)

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急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL），简称“急淋”，是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。异常增生的原始细胞可在骨髓聚集并抑制正常造血功能，同时也可侵及骨髓外的组织，如脑膜、淋巴结、性腺、肝等。

急性淋巴细胞白血病的病因多与遗传易感性、辐射、化学制剂、病毒等因素有关，主要临床表现为贫血、出血、感染及发热等，以儿童患病多见，成年人急性淋巴细胞白血病仅占所有急性淋巴细胞白血病病例数的25%。北欧、西欧、北美洲、大洋洲人群中发病率较高，而亚洲及非洲人群发病率则较低。中国人急性淋巴细胞白血病的年发病率约为0.69/100000。

急性淋巴细胞白血病的治疗方式主要有诱导缓解治疗、缓解后治疗、Ph染色体阳性ALL的治疗等。成年人急性淋巴细胞白血病的完全缓解率（CR率）可达75%~89%，3~5年总生存率（OS率）为28%~39%，多数预后不佳。

病因

一般认为以下因素与急性淋巴细胞白血病致病有关。

遗传易感性

先天性染色体异常患者发生包括急性淋巴细胞白血病在内的白血病风险增加。Down综合征患者患急性白血病(多为急性髓系白血病，少数为前体B细胞ALL)的危险较预期值高20倍左右。某些遗传性疾病如毛细血管扩张性共济失调综合征、Klinefelter综合征、Fanconi贫血、Bloom综合征、多发性神经纤维瘤等发生急性淋巴细胞白血病的风险增加。在脊髓小脑性共济失调一毛细血管扩张症患者的淋巴细胞和白血病细胞中常常发现染色体重组，包括7p13-p14，7q32-q35，14q11和14q32等，这些区带分别是编码T细胞受体（TCR）及免疫球蛋白重链（IgH）的基因位点。这些突变使得V（D)J重排时染色体易位的产生大大增加，从而易患急性淋巴细胞白血病。其他先天性或获得性免疫缺陷病病患者，如先天性X连锁丙种球蛋白缺陷症，免疫球蛋白A缺陷和易变性免疫缺陷患者也是急性淋巴细胞白血病易患人群。同卵双生者可同时或先后发生急性淋巴细胞白血病，提示遗传易感性在急性淋巴细胞白血病致病中的作用，同时也提示子宫内发生的某种可能同时影响到孪生胎儿的事件或许与这种现象有关。

辐射

核辐射与白血病致病有关。日本原子弹爆炸后幸存者中受到辐射剂量大于1Gy者发生白血病的风险增加近20倍，发病高峰期为受到辐射后6~7年，主要为AML，也包括急性淋巴细胞白血病。核电站辐射也可能是致病危险因素。

化学制剂

苯及其他能引起骨髓抑制的化学制剂，包括化疗药物可以导致急性淋巴细胞白血病的发生。继发性急性淋巴细胞白血病可见于少数接受化疗或放疗的患者。

病毒

没有直接证据表明病毒能造成人类急性淋巴细胞白血病，但有证据提示某些病毒在淋巴系统肿瘤的病理过程中起作用。日本与加勒比海地区人类T细胞白血病病毒I(HTLV-I)的流行感染被认为是成人t细胞白血病/淋巴瘤的病因，EB病毒是一种非洲地方性Burkitt淋巴瘤的强致病因素。

肿瘤的发生是多重因素共同作用的结果。在对急性淋巴细胞白血病的发病机制的研究中，学者发现多种体细胞获得性遗传学改变与白血病细胞的生长、分化异常以及恶性转化密切相关。这些改变所累及基因多为转录因子或转录调节因子的编码基因，这些基因的改变可能导致基因转录紊乱，从而使淋巴系祖细胞发生分化阻滞及生长异常，最终发生白血病。

流行病学

急性淋巴细胞白血病以儿童患病多见，成年人急性淋巴细胞白血病仅占25%。成年人急性淋巴细胞白血病的CR率可达75%~89%，3~5年OS率为28%~39%，多数预后不佳。

据美国国家肿瘤研究所资料显示，美国白种人中急性淋巴细胞白血病的年龄调整总发病率为1.5/100000，而黑种人中为0.8/100000，男女比例为1.4/1.0。此病约占全部白血病的12%，多见于儿童，发病率在2~5岁达到高峰（5.3/100000），随后逐渐下降，35岁左右再次升高，80~84岁达到发病小高峰（2.3/100000）。研究发现，急性淋巴细胞白血病的发病率存在地区差异。北欧、西欧、北美洲、大洋洲人群中发病率较高，而亚洲及非洲人群发病率则较低。有学者进行的调查显示，中国人中急性淋巴细胞白血病的年发病率为0.69/100000，占所有白血病的25%。

临床表现

成人急性淋巴细胞白血病多起病急骤，白血病细胞在骨髓中累积导致骨髓造血衰竭而致红细胞、粒细胞及血小板减少而出现贫血、感染及出血等非特异性表现，白血病细胞在淋巴器官及髓外浸润，因累及不同组织而出现相应症状及体征，如纵隔、肝、脾及淋巴结肿大，神经精神症状等，体重减轻者偶见。T、B细胞急淋患者临床表现既有共性，又各有特点。

贫血

患者多在就诊前数天至1~2个月内出现进行性加重的面色苍白、乏力、活动后头晕、心悸病等症状，颜面、口唇、甲床及结膜苍白，心率增快等体征。德国的一个多中心临床观察显示，近半数患者就诊时表现为中到重度贫血，约1/5患者可无贫血症状，可能与患者就诊及时与否、疾病进展程度有关。但绝大多数患者有不明原因的疲乏的主诉。

感染

由于粒细胞减少症甚至缺乏，约1/3急淋患者就诊时出现感染及发热等症状。感染部位主要为呼吸道、口腔及肠道。发热多为中到高热，部分为低烧，虽然白血病本身因代谢等原因可出现发热，但一般温度不超过38℃。较高的发热几乎均为感染所致。化疗后骨髓抑制期患者大多出现感染，常见部位为呼吸道及胃肠道，部分出现皮肤、皮肤和软组织感染。

出血

骨髓正常造血功能衰竭所致的血小板减少是急淋患者出血的主要原因，DIC所致出血在初诊患者中很少见。约1/3患者就诊时有出血表现，多数表现为皮肤出血点及紫癜，个别见牙龈出血，口腔黏膜血泡，个别患者出现深部脏器出血如颅脑出血等。

髓外浸润

成人急性淋巴细胞白血病中CNS（Central Nervous System，中枢神经系统）受累较为多见。初诊时有CNS浸润者在儿童急淋患者中不到5%，而成人患者中达到15%以上。如果不进行有效的CNS预防，大多数急淋患者在病程中会出现CNSL。有人推测是由循环中白血病细胞“种植”在脑膜，或是颅骨骨髓中的白血病细胞直接浸润而致。脑膜是最常见的受累部位，但随着疾病的进展，白血病细胞也会累及脑实质和脊髓。临床上常出现颅内压增高的表现如头痛、恶心、呕吐、淡漠或易怒；查体可见颈项强直、视神经盘水肿。脑神经受累后可出现上眼睑下垂、面瘫等表现，常受累及的脑神经包括第Ⅲ、Ⅳ、V、M对脑神经。有时脑神经受累可为CNS复发的唯一表现。成熟B细胞急淋患者常见中枢神经及脑神经受累，T细胞急淋患者CNSL也较为常见。少数CNSL患者由于下丘脑受累而出现下丘脑-肥胖综合征，出现食欲旺盛及体重增加。个别患者出现外周神经麻痹的症状。淋巴结肿大是急性淋巴细胞白血病特征性表现之一。半数以上患者发病时可以检查到淋巴结肿大，典型临床表现为无触痛性、与周围组织无粘连性淋巴结肿大。病理活检示淋巴结的正常结构消失。淋巴结肿大可间接反映肿瘤负荷，与疾病预后有关。广泛淋巴结肿大和纵隔肿大常是T细胞急淋的特征性改变，与不良预后相关。

成年患者中50%初诊时有肝脾大。显著肝脾肿大多提示不良预后。白血病细胞浸润所致肝脾肿大多为弥漫性大，病理活检示脾的红髓与白髓界线消失，其间见原始淋巴细胞浸润。受累的肝中，原始淋巴细胞浸润多见于门脉区。尽管肝明显大，肝功能多数正常活仅有轻度异常。其他器官浸润如睾丸浸润在成人急淋中很少见，发生率约为0.3%，表现为无痛性单侧睾丸肿大。

辅助检查

血常规及外周血细胞分类

患者多表现为红细胞、血色素减少及白细胞增高，外周血涂片分类可见原始淋巴细胞。据统计，成人急淋中外周血白细胞增高患者约占59%，14%患者白细胞计数在正常范围，27%患者出现白细胞减少症。16%左右患者白细胞计数>100000×109/L，通常高白细胞更多见于T细胞急淋。92%患者外周血涂片中可以见到不同程度的白血病细胞。23%患者表现为中性粒细胞缺乏，30%患者血小板明显减少（<5×109/L)绝大多数患者就诊时有血红蛋白减少。部分患者就诊时外周血白细胞不增高甚至减少，因此对怀疑急性白血病患者应行光镜下白细胞分类检查以免误诊。

骨髓细胞形态学

骨髓增生程度多为明显活跃至极度活跃，少数患者增生减低，骨髓小粒及油滴少见，细胞有成簇分布的趋势。骨髓中原始淋巴细胞比例明显增高，红系、粒系及巨核细胞减少。白血病细胞形态各异，美英法（FAB）协作组根据细胞形态不同将其分为三型，即L1、L2和L3型。其中L1型细胞以小细胞为主，核型规则，核染色质均一，核仁小或不可见，胞质轻、中度嗜碱，量少，空泡少见。L2型细胞大小不一，大细胞为主，核染色质不均一，核型不规则，常见核裂，可见一个或多个大核仁，胞质量不等，常较丰富，嗜碱性程度不一，空泡少见。L3型细胞胞体大而均一，染色质细致均一，核规则，呈圆形或卵圆形，核仁明显，为一个或多个，胞质丰富，深度嗜碱，空泡明显。WHO对于造血系统及淋巴组织肿瘤的诊断标准建议不做形态学区分，因为L1、L2型细胞的免疫表型、细胞遗传学改变以及临床特征无明显差异，而L3型多为成熟B细胞表型，预后以及治疗策略与前两者不同。

细胞组织化学染色

染色细胞组化检查有助于区分白血病细胞是淋系抑或髓系起源。50%以上急性淋巴细胞白血病细胞的过碘酸-雪夫染色(PAS)，即PAS呈阳性反应，胞浆内组化染色阳性物质呈颗粒状、珠状或块状分布，提示糖原代谢紊乱。AML细胞中除M6的原红细胞外，多数为PAS染色阴性或弱阳性，阳性物质多呈弥漫性细颗粒状分布。末端脱氧核苷转移酶(TdT)常见于T细胞或B系前体细胞，成熟B细胞急淋或急性髓系白血病细胞中少见。过氧化物酶（POX）、苏丹黑B（SBB）等在淋巴系-白血病细胞多为阴性。a-醋酸萘酚酯酶（ANAE)、a-丁酸萘酚酯酶、萘酚-AS-D氯代醋酸酯酶等多表达于粒系及单核系，淋巴系少见。由于细胞组织化学染色在白血病细胞中表达差异较大，因此组化检查对疾病的诊断仅为辅助诊断，仍需要结合免疫表型等其他手段来明确诊断。

免疫表型

免疫表型检查在目前的白血病诊断中占有重要地位。根据正常细胞发育过程中所表达的表面标志，临床医生可以判断白血病细胞的起源，因此能对白血病进行更为精确的分类，以便采取更适合的治疗方案，同时也有利于监测微小残留病，判断治疗的效果。急性淋巴细胞白血病的免疫学分型是根据细胞发育不同阶段的分子表面特异性受体或抗原特征为标准进行的。

细胞遗传学

成年人急性淋巴细胞白血病中有60%~70%出现染色体异常，包括染色体的倍体和结构异常。其中最常见的是t（9；22）（q22；q11），即Ph染色体，约占所有成年人急淋的25%。其次为9q21染色体异常，见于约15%患者；11q23异常见于8%～11%患者，其中最常见的是t（4；11）（q21；q23）。t（1；19）（q23；p13）与前B表型密切相关，占成年人急淋的5%~7%。儿童急淋中多见的染色体改变如高二倍体及t（12；21）（p11；q22）在成年人急淋中很少见到，发生率均在5%以下。成年人急淋中还可见到8g24、7g35、14g11等异常。

分子生物学

聚合酶链反应（PCR)、基因特异探针的荧光原位杂交（FISH)等分子生物学技术的应用使临床医生能对急淋进行更为精确的分类，将其用于微小残留病检测能更为精确地判断疗效。成年人急淋中的分子生物学标记有BCR-ABL、MLL-AF4融合基因以及TCR、IgH重排等。此外，有学者认为免疫球蛋白r轻链的重排较重链重排更为稳定，更适用于微小残留病的检测。

脑脊液检查

对于确诊为急性淋巴细胞白血病的患者，行脑脊液常规及生化检查以明确患者有否CNSL。急淋患者CNSL常见的脑脊液改变包括脑脊液压力升高，白细胞计数增高，涂片中见白血病细胞。脑脊液生化检查显示蛋白升高，葡萄糖水平降低。

血液生化检查

血尿酸水平增高见于近半数成年人急淋患者，其升高水平与肿瘤负荷呈正相关，高白细胞以及显著肝脾淋巴结肿大患者易见尿酸水平增高。血清乳酸脱氢酶水平也与白血病负荷相关，明显增高见于B细胞急淋。少数患者就诊时出现纤维蛋白原减低，但初诊时DIC极其罕见。患者在接受左旋门冬酰胺酶治疗后容易出现出凝血功能异常及低蛋白血症，应密切监视，及时处理。部分患者在接受诱导缓解治疗时因白血病细胞短期内被大量破坏溶解而出现“肿瘤溶解综合征”血液生化检查显示血清钾、磷显著升高，血气检查显示以代谢性酸中毒为主的酸碱平衡紊乱。

诊断与鉴别诊断

诊断标准

患者短期内出现贫血、感染、出血、肝脾及淋巴结肿大等临床表现，外周血及骨髓中原始淋巴细胞>20%即可诊断为急性淋巴细胞白血病。急性淋巴细胞白血病亚型的区分有助于进一步掌握疾病的基本特征，从而对不同的亚型进行个体化治疗。FAB协作组根据细胞的形态将急淋区分为L1、L2、L3三型（具体标准见实验室检查部分），即所谓FAB分型。由于形态学的主观性较强.导致不同检测者之间对部分疾病分型不一致，另外急淋的原始细胞与急性髓系白血病M0、M1等亚型的白血病细胞形态极为相似，光镜下很难区分。而细胞免疫表型检查不但可以大大提高诊断的符合率，还能将疾病进一步区分为不同亚型，从而对疾病的治疗和预后有指导意义。细胞形态学检查同样能揭示疾病的预后。上述三种检查的结合可以相互弥补各自不足。

WHO关于淋系肿瘤的诊断分型标准认为，ALL与淋巴母细胞淋巴瘤是同一疾病的两种不同临床表现，应并入淋巴母细胞淋巴瘤，但仍可保留白血病名称；ALL诊断需满足骨髓原始、幼稚淋巴细胞≥25%，否则诊断为淋巴瘤；摒弃L1、L2、L3的形态诊断，改称为前体T淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（PreT-ALL/LBL）、前体B淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（PreB-ALL/LBL）和Burkitt白血病/淋巴瘤，分型中应注明如t（9；22）（q34；q11）；BCR-东南亚职业篮球联赛、t(12；21)(p12；q22)；TEL-AML1、11q23异常/MLL易位、t(1；19)(q23；p13)；E2A-PBXl及8q24/Myc易位等特征性的细胞遗传学异常。

鉴别诊断

根据典型的临床表现、血液及骨髓检查，急性淋巴细胞白血病不难诊断，但临床上应与以下疾病进行鉴别。

1.传染性单核细胞增多症

它是一种由EB病毒感染所致的疾病，临床表现为发热、咽峡炎、浅表淋巴结肿大(颈部淋巴结多见)、肝脾大，部分有皮疹。外周血淋巴细胞增高，异型淋巴细胞增高>10%，此种细胞分为三型，其中Ⅲ型细胞胞体较大，核形态较幼稚，见1~2个核仁，胞浆嗜碱，有多数空泡，易与原始淋巴细胞混淆。但此种患者骨髓不见原始淋巴细胞，偶可见吞噬血细胞现象，血液检查示噬异凝集试验阳性，血清检查EB病毒抗体阳性，可与急性淋巴细胞白血病鉴别。

2.急性髓系白血病M0、M1型及双表型急性杂合细胞白血病

此类白血病的临床表现与急性淋巴细胞白血病无明显区别，而且细胞形态学也很难区分，可检测细胞表面抗原及MPO等。

3.慢性白血病淋巴细胞急性变

Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病有时很难与慢性髓系白血病淋巴细胞急性变区分。一般来说，前者的融合产物多为p190，而后者多为p210。对于难以诊断的病例可以通过治疗反应来判断。Ph染色体阳性急性淋巴细胞白血病治疗后获得完全缓解，外周血象可恢复正常，而慢性髓系白血病急变者治疗后仅能转至慢性期。

4.非霍奇金淋巴瘤(NHL)

既往以骨髓中原始细胞比例>25%为急性淋巴细胞白血病，以此与NHL区分，但近来WHO的分型标准不将此二者进行区分。

5.急性再生不良性贫血

少数急淋患者发病时表现为全血细胞减少而且外周血不能见到原始细胞，此类患者应与急性再生障碍性贫血鉴别。后者无肝脾及淋巴结肿大，骨髓增生低下甚至极度低，下，骨髓小粒空虚，油滴增多，淋巴细胞为成熟细胞，借此一般可与急淋区分。但少数急淋患者尤其是儿童在出现急淋典型表现前骨髓可表现为急性造血停滞表现，对此类患者应进行随访观察以免误诊。

6.慢性淋巴细胞白血病及幼淋巴细胞白血病

此两种白血病均表现为淋巴细胞明显增高，可有肝脾大、淋巴结肿大，但多临床进展较为缓和，骨髓及外周血中为成熟淋巴细胞为主，后者可见幼稚淋巴细胞为主，大多于55%以上。细胞免疫表型检查可作鉴别。

治疗

为了改善成年人急性淋巴细胞白血病的预后，建立和发展了一些新的治疗模式。如在青少年和年轻成年人(AYAs)急性淋巴细胞白血病中采用儿童方案化疗；进一步认同移植物抗白血病（GVL)效应在治愈ALL上的重要作用；识别和鉴定新的分子异常作为治疗靶点如针对T-ALL的NOTCH1突变和B-ALL的CD22正在进行临床试验；建立MRD检测方法，用于对患者进一步分层，并根据危险分层施行个体化治疗等。这些新模式有望改善预后，给我们带来希望。和AML一样，急性淋巴细胞白血病治疗中辅助支持治疗、并发症防治、髓外白血病特别是急性白血病防治。急性淋巴细胞白血病联合化疗也分诱导缓解治疗和缓解后治疗。诱导缓解治疗的目的是减轻骨髓中原始淋巴细胞的负担和恢复正常造血功能；巩固强化治疗的目的是清除那些在诱导治疗中存活下来的耐药白血病细胞和消灭MRD；维持化疗由2~3年低剂量的抗肿瘤药物组成，主要是在经诱导化疗和巩固治疗后缓解的最关键的几年内预防白血病复发；由于血脑屏障的作用，中枢神经系统预防治疗是非常重要的。

诱导缓解治疗

诱导缓解治疗的目的是达到缓解的同时没有严重的毒性，并且造血系统能够较快恢复便于接着下一步治疗。多数方案包括泼尼松（Pred）或地塞米松（DEX）、长春新碱（VCR）、柔红霉素（DNR及左旋门冬酰胺酶（L-ASP），后来包含环磷酰胺（CTX）或阿糖胞苷（Ara-C）。Hy-perCVAD(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松）方案不包含左旋门冬酰胺酶，在初诊患者中CR率高，也是合理的诱导治疗替代方案，但并没有发现它优于传统诱导方案。一般优先选择地塞米松而不是泼尼松，因为前者淋巴细胞毒性较大，中枢神经系统穿透性好，血栓事件发生率低。

中国提出治疗急性淋巴细胞白血病的标准诱导方案为VCDP：即长春新碱（VCR）1.5mg/m2，最大2mg，静脉注射，第1、8、15、21天；环磷酰胺（CTX）600mg/m2，静脉注射，第1、15天或第1、8、15天；柔红霉素（DNR）40mg/m2，静脉注射，第1~3天，第15~17天；泼尼松（P）40mg/m2，口服，第1~15天，以后逐渐减量。CR70%。亦可以VCR2mg，静脉注射，第1、8天，CTX750mg/m2，静脉注射，第1天，DNR50mg/m2，静脉注射，第1～3天，P60mg/m2，静脉注射，第1～14天，可加L-ASP10000U/m2，静脉注射第5~10天。于第8天或第10天复查骨髓，如原始细胞〈0.05（5%），外周血中无原始细胞，则对化疗敏感。随化疗可加mTOR抑制药雷帕霉素，可增强对ALL细胞生长抑制及促凋亡。

VP方案：为最简单、对骨髓抑制最轻的方案适用于低增生性，血细胞过低及老年、感染的病例，VCR2mg，静脉注射，第1、8、15、21天；P40~60mg/d，至少3~4周。CR50%。

VAD方案：VCR2mg，静脉注射，第1、8天；多柔吡星（ADR）10mg/m2，静脉注射，第1~4天，第8~11天；DEX40mg，静脉注射，第1~4天，第8~11天。疗程较短，CR可达85%。

EOAP方案：VCR2mg，静脉注射，第1、8天；ADR10～20mg隔日静脉注射，连用7～10次；依托泊苷（E或VP16）100mg，静脉注射，第1～7天或1～10天；P40mg/d，第1～7天或1～10天，CR82%。

VLDP方案：VCR2mg·静脉注射，第1、8、15、22天；DNR45mg/（m2·d)，静脉注射，第1～3天，第8～10天，第15～17天，第22～24；L-ASP5000～10000U，静脉注射，第16～20天；P-40战斗机～60mg/d，第1～35天。CR78%。

VAMCP方案：VCR2mg·静脉注射，第1、8、15、22、29天；ADR20mg/(m2·d)，静脉注射，第17~19、34~36天；米托蒽醌（MIT）10mg/m2，静脉注射，第1~3、15~17天，或5mg/m2，静脉注射，第1～5、21～25天；CTX600mg/m2，静脉注射，第36；P60mg/m2，第1～28天；甲氨蝶呤（MTX）6mg/m2，iT，第3、5、15、17、34、36天。CR可达92%。

VADP方案：VCR2mg，静脉注射，每周1次；Ara-C200mg，静脉注射，1/12h，6天；DNR40～60mg/d，静脉注射，第1~3天或第1~5天；P40~60mg/d，第2~6天。CR80%。拓扑替康为TopoI抑制药，可通过血脑屏障，对有CNSL的ALL选用较好，1.5mg/m2，静脉注射，第1～3天或第1～5天。

德国GMALL诱导缓解方案：对高白细胞ALL有7天先期治疗用VCR2mg，静脉注射，P20mg/m2，每日3次，第1～7天，白细胞不高者直接接受诱导：VCR2mg，静脉注射，第1、8、15、22天；P20mg/m2，每日3次，第1～28天；DNR45mg/m2，静脉注射，30分钟，第1、8、15、22天；ASP5000U/m2，静脉注射，30分钟，第15~28天；MTX15mg，鞘内注射，第1天；CTX1000mg/m2，静脉注射，第29、43、57天；Ara-C75mg/m2，静脉注射，1小时或皮下注射，第31~34、38~41、45～48、52~55天；6-MP 60mg/（m2·d），第29~57天；MTX15mg，鞘内注射，第31、38、45、52天。

缓解后治疗

急性淋巴细胞白血病缓解后治疗和AML一样包括巩固和维持化疗。如条件许可，在第一次CR后应行造血干细胞移植方是上策。巩固维持治疗至少坚持3年或更久，截至2024年3月，尚无巩固治疗周期的最佳数量和药物组成的标准方案。原则上多药联合，甚至含大剂量甲氨蝶呤。

青少年及年轻成人ALL的治疗

急性淋巴细胞白血病是一种在婴儿、儿童、青少年和成年人时期均可发病的疾病。就目前的治疗而言，大部分儿童急性淋巴细胞白血病患者能长期生存；不幸的是，成年人ALL患者没有如此好的效果。当前青少年和年轻成人急性淋巴细胞白血病患者(AYAs)疾病生物学、预后因素和治疗结果有其独自特点，导致这样一群处于治疗方案从“儿童”向“成年人”转变的独特患者治疗上存在争议。一系列临床试验提供了AYAs患者临床、心理学和生物学新观点，以期进一步改善这群独特患者的生存状态。全世界范围内一些大型协作组进行的回顾性比较研究显示，儿童协作组治疗的YAYs患者比成年人协作组有显著的生存优势。

复发难治ALL的治疗

复发治疗的目的是在毒性耐受的情况下获得缓解，并尽快行异基因造血干细胞移植。许多患者在复发后短期内死亡，很多患者不能达到CR2。一项包含607例复发患者的研究显示，5年生存率仅7%，这提示目前治疗的局限。同时提醒我们应该及早给予最好的治疗，因为早期治疗失败不能依赖于挽救性治疗，要想提高疗效必须关注复发的治疗。目前尚没有复发难治ALL的标准方案，对短期缓解的患者可选择FLAG方案(氟达拉滨+阿糖胞苷+粒细胞集落刺激因子），或Hyper-CVAD+MTX/Ara-C方案；对于缓解大于2年的患者给予标准的4药再诱导或既往未用过或较少交叉耐药的药物，并时刻注意蒽环类药物的心脏毒性。挽救化疗可使50%左右的难治复发病例获得首次或再次缓解，但缓解时间短，长期生存低于10%。SWOG(西南肿瘤协作组)的一项研究发现米托蒽醌和大剂量阿糖胞苷对难治复发的ALL患者CR率达23%，但没有长期生存患者。

Ph染色体阳性ALL的治疗

儿童ALL3%~5%，成年人ALL20%~40%，老年ALL可达50%有Ph染色体，与Ph染色体阴性ALL比较，具有外周血白细胞计数高，原、幼淋巴细胞比例高，多为FAB-L2亚型，易并发CNSL.CR率低易复发，生存期短等特征。化疗与靶向治疗、免疫治疗联合依然是提高特殊类型ALL疗效的主要突破点。酪氨酸激酶抑制药（TKI）已经成为Ph+ALL综合治疗的一线用药，伊马替尼（IM）单药或联合化疗的缓解率均超过了90%。

预后

截至2024年，儿童急性淋巴细胞白血病的治愈率已达80%~90%，成年人急性淋巴细胞白血病经化疗获得第一次CR也达90%，但多数患者终将复发。导致成年人ALL不良转归的多种因素包括：对强烈化疗的耐受性差，不良预后亚型，如Ph染色体阳性发生率高，而良好预后亚型如t（12；21）、HOX11等发生率低。

传统预后分层

ALL的预后因素主要包括初诊时年龄、白细胞、免疫学表型和分子遗传学等生物学因素，治疗方案相关的治疗因素，及治疗中微小/可检测残留病MRD的动力学特征等三大类。

生物学因素方面，年龄是ALL重要的预后因素，儿童ALL整体预后明显优于成人，欧美发达国家和中国发达城市儿童ALL长期生存已达到80%~90%。初诊白细胞数与ALL预后相关，传统上，以B-ALL>30×10°/L、T-ALL>100×10°/L作为高危预后因素，在儿童样方案中，白细胞数的预后意义并不显著。免疫表型的预后意义在不同临床研究中结论不完全一致，需要注意其与其他分子遗传学因素的重叠，既往研究发现CD10 B-ALL预后差，主要与CD10B-ALL常伴MLL基因重排密切相关。此外，对于ETP-ALL是否预后不良，欧美不同研究结论不一，需进一步研究。分子遗传学是最重要的生物学因素，如表2-2-1所示，除高超二倍体、t（12；21）亚型为预后良好外，其他亚型包括低二倍体、MLL基因重排ALL、Ph+ALL、Ph样ALL、复杂染色体核型、iAMP21、IKZF1缺失/突变等均为预后不良因素；儿童ALL整体预后良好的主要原因，是其以预后良好的分子遗传亚型为主，其中高超二倍体和TEL=AMLI阳性最为常见，而Ph+和Ph样高危亚型少见。

精准预后分层新进展

随着IKZF1基因缺失/突变在B-ALL中的预后意义研究深入，精准预后分层体系的逐渐完善。IKZF1缺失/突变在儿童高危B-ALL中比例约为30%，在成人B-ALL中比例可能更高；其中，Ph+ALL中IKZF1缺失突变比例约为80%，在Ph样ALL中比例约为60%。研究显示，伴IKZF1缺失/突变的B-ALL诱导期MRD水平、累积复发率（CIR）均显著高于非缺失组，无事件生存率和总体生存率显著低于非缺失亚组。AIEOP-BFM研究组将IKZF1缺失伴CDKN2A、CDKN2B、PAX5或PAR1，且不伴有ERG缺失的亚型，定义为IKZF1“亚型；相比IKZ一级方程式锦标赛单纯缺失组，IKZF1*“亚型预后更差。意大利GIMEMA研究组在D-ALBA临床研究中，采用达沙替尼联合贝林妥欧单抗治疗初诊Ph+ALL，中位随访18个月，整体生存为95%，但IKZF1plus亚组生存显著更低，提示靶向联合免疫治疗策略目前无法完全克服IKZF1缺失的不良预后影响，凸显特异性针对IKZF1缺失/突变的靶向药物研发的重要性。

病因